近年来，纳米科技和肿瘤免疫学领域的结合促使各类抗肿瘤药物呈现多功能化。提高药物递送的高效性、准确性、有用性，一直是纳米药物研究的方向。与纳米技术结合的药物呈现以肿瘤位点智能识别并驱动功能化纳米药剂，结合不同的治疗手段实现肿瘤的诊断治疗防御一体化，将最大程度地减少抗肿瘤药物的副作用，增大抗肿瘤药物的利用率，以及增强清除肿瘤细胞的能力。肿瘤微环境是一个复杂的有别于正常细胞与其周围组织所形成的微环境，可作为特定的识别点。肿瘤组织的酸性、高浓度谷胱甘肽、大量酶的产生及高溶度的活性氧等构成了肿瘤组织代谢环境的生物学特征，这种特性对于肿瘤的增殖、侵袭、迁移、黏附能力及新生血管的形成具有重要影响。为提高纳米颗粒治疗肿瘤的效果，大量研究致力于设计肿瘤微环境响应药物传递平台。

    通过微环境响应的双硫键、双硒键、腙键以及基质金属蛋白酶肽等修饰的聚合物载体可以用来载药，这类药物在正常组织中生物相容性高，且不会释放药物。当这种纳米粒子积累到肿瘤微环境时，就会产生反应导致结构变化，从而智能释放药物。如图1所示，酸响应型纳米粒子表面的PEG可以增强稳定性，防止药物在体内循环中泄漏和降解；到达肿瘤弱酸性的肿瘤微环境后（pH：6.8−7.0），酰胺键被裂解并脱落PEG层，减小纳米粒子尺寸从而暴露带正电的PEI中间层。胶束尺寸的减小和电荷的增加对于提高肿瘤渗透和细胞摄取是至关重要的；内吞之后，聚(2-甲基丙烯酸乙酯（PDEA）核会在pH：4.5−6.0的内溶酶体中快速质子化，导致纳米载体解体及药物释放；最后，释放的siPD-L1药物可沉默免疫检查点基因PD-L1，从而增强免疫响应协同抑制肿瘤生长。体内/外模拟不同pH环境可以明显看到纳米粒子不同形态的变化，表明pH响应下纳米粒子的释放行为及协同免疫治疗肿瘤的效果。

图2. pH响应型纳米粒子用于药物释放控制和协同癌症免疫治疗。^[16]

    功能化纳米药物还可通过体外局部的光、超声、磁场、X射线发生响应促使药物释放。纳米药物一旦被人体吸收后会通过被动或主动靶向积累到肿瘤位置，并经过局部外场照射后使分布在肿瘤位置的药物释放出来产生药物效果。局部的近红外或者X射线等也能直接或间接地杀死部分肿瘤细胞，引发肿瘤细免疫原性死亡，协同光治疗、药物治疗、免疫治疗等多重治疗杀死肿瘤（如图2）。外部刺激的智能纳米医药为肿瘤治疗所面临的难题提供新思路，为肿瘤的协同治疗取得战略性意义，给医学带来巨大影响。

   一些官能团比如邻硝基苄基、二磺酰氯、二烷氧基等可以在光照下裂解或降解，促使纳米粒子的结构发生变化，从而使得药物特异性释放。此外，光敏材料比如二氢卟吩（Ce6）在光照下产生活性氧引发光动力治疗，或者光敏剂多次甲基菁在光照下升高局部温度引发光热治疗。除了肿瘤位置局部光照外，超声诱导内细胞膜和表面细胞膜之间的振荡压力以产生膜孔，从而加强药物在癌细胞膜内的渗透和释放。在超声条件下，纳米粒子表现出明显的结构塌陷，呈现控制药物释放的状态。

图3. 光响应型纳米粒子用于可控药物释放和协同癌症免疫治疗。^[163]

    辐射是指电离、粒子或电磁辐射用于杀死癌细胞并防止癌细胞扩散。在X射线照射下，脂质体膜可被空穴化涨破导致释放药物。同时，对X射线响应的含有S-S或Se-Se键的材料还可作为药物递送的纳米载体。与辐射介导响应相比，磁场几乎不与身体相互作用，被认为是纳米载体的最佳外部触发器之一。磁介导刺激响应型纳米粒子暴露在变化的磁场中，可以将电磁波转化为热能以进一步引发药物释放和磁热治疗。总的来说，外部刺激响应型纳米粒子不仅能够促使纳米粒子在肿瘤位置精准的释放，其外部的辐射本身亦能作为一种治疗手段在一定程度杀死肿瘤细胞。同时，杀死的肿瘤细胞能够释放相关免疫因子与药物，以实现对肿瘤的高效协同免疫治疗。

    设计具有多重响应的刺激响应型纳米粒子可以同时多方面改变肿瘤位置的物理化学环境，这种对肿瘤环境的破坏使得肿瘤自身防御机制变得脆弱甚至崩溃。相比于单级刺激响应型纳米粒子，多级刺激响应型纳米粒子对药物控制释放变得更加智能、高效，是一种理想的药物传递载体。内源性化学环境的变化主要包括肿瘤自身形成的弱酸性被中和、高浓度的谷胱甘肽被消耗、活性氧以及酶反应等。外部引发的物理改变有肿瘤的局部温度升高、表面细胞膜之间的压力改变等。如图3，被细胞摄取的多级响应型纳米粒子经过外部光照后在产生活性氧、酸性中和、局部温度升高的肿瘤微环境下同时释放抗肿瘤药物，以引发高效协同治疗的效果。

    这种刺激响应型纳米粒子中和肿瘤酸性后，可以促进免疫细胞浸润到肿瘤中；过多的谷胱甘肽被消耗后可以破坏肿瘤的抗氧化防御系统；双氧水与肿瘤的发生、发展关系密切，其既会促使细胞癌变，又会促进肿瘤细胞浸润和转移。但另一方面，细胞内双氧水浓度的过高或过低又会促使肿瘤细胞凋亡。研究结果表明，免疫调节剂负载的刺激响应型纳米粒子对患者的治疗效果远远超过了单纯使用免疫药物的治疗，为此更多的研究正在进一步优化刺激响应在药物智能释放和协同免疫治疗方向的结合价值。值得注意的是，多级刺激响应型纳米粒子集合了多个控制释放点、极大程度地破坏肿瘤微环境、增强调节药物释放敏感度，以及促进肿瘤的治疗与免疫响应能力，为研发免疫治疗机制和多方位智能材料新科学以延长肿瘤患者生命提供新的机遇。

图4. 多级刺激响应型纳米粒子用于可控药物释放和协同免疫治疗。^[246]

    福州大学石油化工学院、清源创新实验室生物分析与纳米医学科研团队成员张进教授、硕士生林延带。福州大学化学学院、清源创新实验室生物分析与纳米医学科研团队负责人杨黄浩教授、宋继彬教授和中科院长春应化所丁建勋教授。